ITRACONAZOL (Itraconazolum) – Dược Điển Việt Nam 5

Itraconazol là 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột màu trắng hay gần như trắng, thực tế không tan trong nước, dễ tan trong methylen clorid, rất khó tan trong ethanol (96 %).

Định tính

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của itraconazol chuẩn.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không đậm hơn màu của dung dịch màu mẫu Đ₆ hoặc N₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

=> Tham khảo: ISOSORBID MONONITRAT HỖN HỢP (Isosorbidi mononitras dilutus) – Dược Điển Việt Nam 5.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Dung môi pha mẫu: Pha loãng 4,0 ml acid hydrocloric (TT) thành 1000 ml bằng methanol (TT).

Pha động A: Dung dịch tetrabutylamoni hydrosulfat 2,72%.

Pha động B: Acetonitril (TT₁).

Dung dịch thử: Hòa tan 100 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với dung môi pha mẫu. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với dung môi pha mẫu.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg itraconazol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (có chứa các tạp B, C, D, E, F và G) trong 1 ml dung môi pha mẫu.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (10 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated end-capped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (3 μm hoặc 3,5 μm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo itraconazol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) để định tính các tạp chất B, C, D, E, F và G.

Thời gian lưu tương đối so với itraconazol (thời gian lưu khoảng 14 min): Tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất C và D khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 0,9; tạp chất F khoảng 1,05; tạp chất G khoảng 1,3.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh – hõm (H_p/H_v) không được dưới 1,5, trong đó H_p là chiều cao của đỉnh pic tạp chất F và H_v là chiều cao của đáy hõm phân tách hai pic tạp chất F và pic itraconazol.

Giới hạn:

Tạp chất B, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 2 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tổng tạp chất C và D: Không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0 ,3 % ).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Tổng diện tích các pic tạp chất: Không lớn hơn 8 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,8 %).

Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,05%).

Ghi chú:

Tạp chất A: 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Tạp chất B: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(4H-1,2,4- triazol-4-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropỵl]-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol-3-on.

Tạp chất C: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-dicloropheny])-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-propyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Tạp chất D: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H,1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-(1-methylethyl)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Tạp chất E: 4-[4-[4-[4-[[trans-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropỵl]-2,4-dihydro- 3H-1,2,4-triazol- 3-on.

Tạp chất F: 2-butyl-4-[4-(4-[4-[[cis-2-(2,4-dicloropheny])-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Tạp chất G: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C; 4 h).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 70 ml hỗn hợp gồm 1 thể tích acid acetic khan (TT) và 7 thể tích butan-2-on (TT) bằng cách khuấy mạnh trong ít nhất 10 min. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2) và chuẩn độ đến bước nhảy thế thứ hai.

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 35,3mg C₃₅H₃₈Cl₂N₈O₄.

=> Đọc thêm: VIÊN NÉN ISOSORBID MONONITRAT (Tabellae Isosorbidi mononitras) – Dược Điển Việt Nam 5.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Chống nấm.

Chế phẩm

Nang.