PAPAVERIN HYDROCLORID – Dược Điển Việt Nam 5

C₂₀H₂₁NO₄.HCl                      p.t.l: 375,9
Papaverin hydroclorid là 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7- dimethoxyisoquinolin hydroclorid, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₂₀H₂₁NO₄.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Tinh thể hay bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng.

Hơi tan trong nước, khó tan trong ethanol 96 %.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của papaverin hydroclorid chuẩn.

B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄

Dung môi khai triển: Diethylamin – ethyl acetat – toluen (10 :20 :70 ).

Dung dịch thử: Hòa tan 5 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 5 mg papaverin hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 2/3 chiều dài bản mỏng, sấy khô bản mỏng ở 100 °C đến 105 °C trong 2 h và quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có vị trí và kích thước giống với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.

C. Thêm 5 ml amoniac đậm đặc (TT) bằng cách nhỏ từng giọt vào 10 ml dung dịch S (xem mục Độ trong và màu sắc của dung dịch) và để yên 10 min. Tủa sau khi rửa và sấy khô có điểm chảy từ 146 °C đến 149 °C (Phụ lục 6.7).

D. Chế phẩm cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

Xem thêm: TOLBUTAMID (Tolbutamidum) – Dược điển Việt Nam 5

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,4 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT), đun nóng nhẹ nếu cần, và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và màu không được đậm hơn màu mẫu VN₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

Từ 3,0 đến 4,0 (Phụ lục 6.2).

Dùng dung dịch S để đo.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,34 % (TT) được điều chỉnh đến pH 3,0 bằng acid phosphoric loãng (TT).

Pha động B: Acetonitril (TT).

Pha động C: Methanol (TT).

Hỗn hợp dung môi: Acetonitril – pha động A (20 : 80).

Dung dịch thử: Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 10,0 mi với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 12 mg noscapin chuẩn trong 1,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh base-deactivated octylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 238 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian	Pha động A	Pha động B	Pha động C
(min)	(% tt/tt)	(% tt/tt)	(% tt/tt)
0 – 5	85	5	10
5 -`12	85 → 60	5	10 → 35
12 – 20	60	5	35
20 – 24	60 → 40	5 → 20	35 → 40
24 – 27	40	20	40
27 – 32	40 → 85	20 → 5	40 → 10

Thời gian lưu tương đối so với papaverin (thời gian lưu khoảng 24 min): Tạp chất E khoảng 0,7; tạp chất C khoảng 0,75; tạp chất B khoảng 0,8; tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất F khoảng 1,1; tạp chất D khoảng 1,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất A và pic của papaverin ít nhất là 1,5.

Giới hạn:

Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của các tạp chất sau với hệ số hiệu chỉnh tương ứng; Tạp chất A là 6,2; tạp chất C là 2,7; tạp chất D là 0,5.

Bất kỳ tạp chất nào: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: (3S)-6,7-dimethoxy-3-[(5R)-4-methoxy-6-methyl- 5,6,7,8-tetrahỵdro-1,3-dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5-yl] isobenzofuran-1(3H)-on (noscapin).

Tạp chất B: (RS)-(3,4-dimethoxyphenyl)(6,7-dimethoxylsoquinolin- 1-yl)methanol (papaverinol).

Tạp chất C: 1-(3,4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-3,4- dihydroisoquinolin (dihydropapaverin).

Tạp chất D: (3,4-dimethoxyphenyl)(6,7-dimethoxylsoquinolin- 1-yl)methanon (papaveraldin).

Tạp chất E: (1RS)-1-(3.4-dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin (tetrahydropapaverin)

Tạp chất F: 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]acetamid.

Xem thêm: VIÊN NÉN TOLBUTAMID (Tabellae Tolbutamidi) – Dược Điển Việt Nam 5

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2)

Dùng lượng chế phẩm đã làm khô ở phép thử Mất khối lượng do làm khô.)

Định lượng

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 5,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) và 50 ml ethanol 96 % (TT), Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0, 1 N (CĐ), xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0, 1 N (CĐ) tiêu thụ giữa 2 điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 37,59 mg C₂₀H₂₂ClNO₄.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Ức chế phosphodiesterase; giãn cơ trơn, chống co thắt.

Chế phẩm

Viên nén, nang tác dụng kéo dài, thuốc tiêm.