BISOPROLOL FUMARAT (Bisoprololi fumaras) – Dược Điển Việt Nam 5

Bisoprolol fumarat là (2RS)-1-[4-[[2-(1-methylethoxy)ethoxy]methyl]phenoxy]-3-[(1-methylethyl)amino]propan-2-ol fumarat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₄₀H₆₆N₂O₁₂ tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột kết tinh màu trắng hay gần như trắng, hơi hút ẩm. Đa hình.

Rất tan trong nước, dễ tan trong methanol.

Định tính Bisoprolol fumarat

Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của bisoprolol fumarat chuẩn. Nếu phổ hồng ngoại ở trạng thái rắn của mẫu thử và bisoprolol fumarat chuẩn khác nhau thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và chuẩn trong methanol (TT), bốc hơi dung môi và sấy khô cắn ở 60 °C và áp suất không quá 0,7 kPa rồi tiến hành ghi lại phổ của cắn thu được.

=> Đọc thêm: BISACODYL (Bisacodylum) – Dược Điển Việt Nam 5.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A: Dung dịch acid phosphoric (TT) 10 g/l.

Pha động B: Dung dịch acid phosphoric (TT) 10 g/l trong acetonitril (TT₁).

Hỗn hợp dung môi: Acetonitril (TT1) – nước dùng cho sắc ký (20 : 80).

Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan bisoprolol chuẩn dùng để định tính pic có trong một lọ chuẩn (chứa tạp chất A và E) trong 1,0 ml hỗn hợp dung môi.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan bisoprolol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống có trong một lọ chuẩn (chứa tạp chất G) trong 1,0 ml hỗn hợp dung môi.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Nhiệt độ cột: 20 °C ± 2 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.

Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo bisoprolol chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic của acid fumaric và tạp chất A, E. Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo bisoprolol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất G.

Thời gian lưu tương đối so với bisoprolol (thời gian lưu khoảng 18 min): Tạp chất A khoảng 0,5; tạp chất G khoảng 1,1; tạp chất E khoảng 1,2.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3). tỷ số đỉnh – hõm (H_p/H_v) ít nhất là 2,5; trong đó H_p là chiều cao đỉnh pic tạp chất G so với đường nền và H_v là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất G và pic bisoprolol.

Giới hạn:

Tạp chất G: Diện tích pic tạp chất G không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %); bỏ qua pic của acid fumaric.

Ghi chú:

Tạp chất A: (2RS)-1-(4-hydroxymethyl-phenoxy)-3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất B: (2RS)-1-isopropylamino-3-[4-(2-propoxy-ethoxy-methyl) phenoxy]propan-2-ol.

Tạp chất C: 1-(4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzyl] phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất D: 1-[4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)benzyloxylmethyl]phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất E: (EZ)-[3-[4-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)phenoxy]allyl]isopropylamin.

Tạp chất F: (2RS)-2-[4-(2-isopropoxy-ethoxymelhyl)phenoxy]3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất G: (2RS)-1-[4-[[(2-isopropoxyethoxy)methoxy]methyl]phenoxy]-3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất K: 2-isopropoxyethyl 4-[[(2RS)-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy]benzoat.

Tạp chất L: 4-[[(2RS-2-hydroxy-3-(isopropylamino)propyl]oxy]-benzaldehyd

Tạp chất N: (2RS)-1-[4-[(2-ethoxyethoxy)methyl]phenoxyl-3-isopropylaminopropan-2-ol.

Tạp chất Q: (2RS)-1-(isopropylamino)-3-[4-(2-methoxyethoxy)methyl]phenoxypropan-2-ol.

Tạp chất R: (2RS)-1-(isopropylamino)-3-(4-methylphenoxy)propan-2-ol.

Tạp chất S: 4-hydroxybenzaldehyd.

Tạp chất T: 4-[(3-isopropyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methoxy]-benzaldehyd.

Tạp chất U: 5-[[4-(hydroxymethyl)phenoxy]methyl]-3-isopropyl-1,3-oxazolidin-2-on.

Nước

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 10.3).

Dùng 1,000 g chế phẩm.

=> Xem thêm: VIÊN NÉN BAO TAN TRONG RUỘT BISACODYL (Tabellae Bisacodyli) – Dược Điển Việt Nam 5.

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng Bisoprolol fumarat

Hòa tan khoảng 0.300 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).

1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 38,35 mg C₄₀H₆₆N₂O₁₂.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc chẹn β-adrenergic.

Chế phẩm

Viên nén.