BUPIVACAIN HYDROCLORID (Bupivacaini hydrochloridum) – Dược Điển Việt Nam 5

Bupivacain hydroclorid là (2RS)-1-butyl-N-(2,6-dimethyl-phenyl)piperidin-2-carboxamid hydroclorid monohydrat, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₁₈H₂₈N₂O.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, hoặc tinh thể không màu. Tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96 %.

Điểm chảy: Khoảng 254 °C, kèm theo phân hủy.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C , D.

A. phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của bupivacain hydroclorid chuẩn.

B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: Amoniac – methanol (0,1 : 100).

Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 25 mg bupivacain hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 10 cm. Để khô bản mỏng ngoài không khí, sau đó phun lên bản mỏng thuốc thử kali iodobismuthat loãng (TT). Vết chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử phải phù hợp với vết chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước.

C. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 10 ml nước, thêm 2 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) và chiết 2 lần, mỗi lần với 15 ml ether (TT). Tập trung dịch chiết ether, làm khan bằng natri sulfat khan (TT) và lọc. Bốc hơi dịch chiết ether đến cắn, kết tinh lại cắn thu được bằng ethanol 90 % (TT) và sấy khô dưới áp suất giảm. Tinh thể thu được nóng chảy ở 105 °C đến 108 °C (Phụ lục 6.7).

D. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của ion clorid (Phụ lục 8.1).

=> Đọc thêm: BROMHEXIN HYDROCLORID (Bromhexini hydrochloridum) – Dược Điển Việt Nam 5.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 50 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 93, phương pháp 2).

Giới hạn acid – kiềm

Thêm 0,2 ml dung dịch natri hydroxyd 0,01 M (CĐ) vào 10 ml dung dịch S, dung dịch thu được có pH không nhỏ hơn 4,7. Thêm tiếp 0,4 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 M (CĐ), dung dịch thu được có pH không lớn hơn 4,7.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2).

Dung dịch chuẩn nội: Hòa tan 25 mg methyl behenat (TT) trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 500 ml với cùng dung môi.

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong 2,5 ml nước, thêm 2,5 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) và chiết 2 lần, mỗi lần với 5 ml dung dịch chuẩn nội. Lọc lớp dưới.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10 mg chế phẩm, 10 mg tạp chất B chuẩn của bupivacain và 10 mg tạp chất E chuẩn của bupivacain trong 2,5 ml nước. Thêm 2,5 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) và chiết 2 lần, mỗi lần với 5 ml dung dịch chuẩn nội. Lọc lớp dưới và pha loãng thành 20 ml bằng dung dịch chuẩn nội.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với dung dịch chuẩn nội.

Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 5,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml với dung dịch chuẩn nội.

Dung dịch đối chiếu (4): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml với dung dịch chuẩn nội.

Điều kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy (30 m x 0,32 mm) được phủ pha tĩnh poly(dimethyl)(diphenyl)siloxan (lớp phim dày 0,25 µm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký khí, lưu lượng dòng 2,5 ml/min.

Tỷ lệ chia dòng: 1:12.

Detector ion hóa ngọn lửa.

Nhiệt độ:

	Thời gian (min)	Nhiệt độ (°C)
Cột	0 0-10 0-15	180 180 → 230 230
Buồng tiêm		250
Detector		250

Thể tích tiêm: 1 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký trong điều kiện như trên, thời gian lưu tương đối của các chất so với bupivacain (thời gian lưu khoảng 10 min) như sau: Tạp chất C khoảng 0,5; tạp chất A khoảng 0,6; tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất D khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 1,1; chất chuẩn nội khoảng 1,4.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Tiêm dung dịch đối chiếu (1), độ phân giải giữa pic của bupivacain và pic của tạp chất E ít nhất là 3,0.

Giới hạn:

Tạp chất B: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3), tính tỷ số (R₁) giữa diện tích của pic chính với diện tích pic của chất chuẩn nội. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử, tính tỷ số giữa diện tích của pic tương ứng với tạp chất B với diện tích pic của chất chuẩn nội: Tỷ số này không được lớn hơn R₁ (0,5 %).

Các tạp chất khác: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (4), tính tỷ số (R₂) giữa diện tích của pic chính với diện tích pic của chất chuẩn nội. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử, tính tỷ số giữa diện tích của bất kỳ pic phụ nào ngoài pic chính, pic tương ứng với tạp chất B và pic tương ứng với chất chuẩn nội, với diện tích pic của chất chuẩn nội: Tỷ số này không được lớn hơn R₂ (0,1 %).

Tổng các tạp chất: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2), tính tỷ số (R₃) giữa diện tích của pic chính với diện tích pic của chất chuẩn nội. Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử, tính tỷ số giữa tổng diện tích của tất cả các pic phụ ngoài pic chính và pic tương ứng với chất chuẩn nội, với diện tích pic của chất chuẩn nội: Tỷ số này không được lớn hơn R₃ (1,0 %). Bỏ qua tất cả các tỷ số có giá trị nhỏ hơn 0,01 lần R₃ (0,01 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: N-(2,6-dimethylphenyl)pyridin-2-carboxamid.

Tạp chất B: (2RS)-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidin-2-carboxamid.

Tạp chất C: 1-(2,6-dimethylphenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-2H-azepin-2-on.

Tạp chất D: (2RS)-2,6-dicloro-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamid.

Tạp chất E: 6-(bulylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamid.

Tạp chất F: 2,6-dimethylanilin.

2,6-Dimethylanilin

Không được quá 0,01 %.

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi. Thêm 1 ml dung dịch dimethylaminobenzaldehyd 1,0% trong methanol vừa mới pha và 2 ml acid acetic băng (TT) vào 2 ml dung dịch thu được ở trên và để yên trong 10 min. Nếu dung dịch có màu vàng thì không được đậm màu hơn màu của dung dịch đối chiếu được chuẩn bị trong cùng điều kiện như dung dịch mẫu thử, dùng 2 ml dung dịch 2,6-dimethylanilin 0,0005 % trong methanol thay cho dung dịch chế phẩm.

=> Tham khảo: VIÊN NÉN BROMHEXIN HYDROCLORID (Tabellae Bromhexini hydrochloridi) – Dược Điển Việt Nam 5.

Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong hỗn hợp nước – methanol (15 : 85) và pha loãng thành 20 ml với cùng hỗn hợp dung môi. Lấy 12 ml dung dịch thu được tiến hành thử theo phương pháp 2.

Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb, được chuẩn bị bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb (TT) với hỗn hợp nước – methanol (15 : 85), để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Từ 4,5 % đến 6,0 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng Bupivacain hydroclorid

Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong một hỗn hợp gồm 20 ml nước và 25 ml ethanol 96 % (TT). Thêm 0,5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 M (CĐ). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch chuẩn độ thêm vào giữa hai điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N trong ethanol (CĐ) tương đương với 32,49 mg C₁₈H₂₈N₂O.HCl.

Bảo quản

Tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc gây tê tại chỗ.

Chế phẩm

Thuốc tiêm.