AMINOPHYLIN (Aminophyllinum, Theophylin ethylendiamin) – Dược Điển Việt Nam 5

Aminophylin là hỗn hợp ổn định của theophylin và ethylendiamin. Chế phẩm có thể khan hoặc ngậm nước, phải chứa từ 84,0 % đến 87,4 % theophylin (C₇H₈N₄O₂) và từ 13,5 % đến 15,0 % ethylendiamin (C₂H₈N₂), tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột hoặc hạt nhỏ trắng hay hơi vàng. Dạng khan dễ hút ẩm. Dễ tan trong nước (dung dịch trở nên đục khi hấp thụ carbon dioxyd), thực tế không tan trong ethanol khan.

=> Đọc thêm: AMIKACIN (Amikacinum) – Dược Điển Việt Nam 5.

Định tính Aminophylin

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I; A,C, E.

Nhóm II: B, C, D, E, F.

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong 10 ml nước, thêm 2 ml dung dịch acid hydrocloric loãng (TT) bằng cách thêm từng giọt vừa thêm vừa lắc, lọc. Tủa dùng cho định tính A, B, D và F. Dịch lọc dùng cho định tính C.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của tủa đã được rửa bằng nước và sấy khô ở 105°C phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của theophylin chuẩn.

B. Tủa được rửa bằng nước và sấy khô ở 105 °C có điểm chảy từ 270 °C đến 274 °C (Phụ lục 6.7).

C. Thêm 0,2 ml benzoyl clorid (TT) vào dịch lọc. Kiềm hóa bằng dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) và lắc kỹ. Lọc lấy tủa, rửa bằng 10 ml nước, hòa tan trong 5 ml ethanol 96 % (TT) nóng rồi thêm 5 ml nước. Tủa tạo thành, sau khi được rửa và sấy khô ở 105 °C, có điểm chảy từ 248 °C đến 252 °C (Phụ lục 6.7).

D. Đun khoảng 10 mg tủa với 1,0 ml dung dịch kali hydroxyd 36 % trong cách thủy ở 90 °C trong 3 min. Thêm 1,0 ml dung dịch acid sulfanilic diazo hóa (TT), màu đỏ sẽ từ từ xuất hiện. Song song tiến hành một mẫu trắng.

E. Chế phẩm phải đáp ứng yêu cầu của phép thử Nước.

F. Tủa phải cho phản ứng của nhóm xanthin (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 0,5 g chế phẩm trong 10 ml nước không có carbon dioxyd (TT) bằng cách đun nóng nhẹ.

Dung dịch thu được không được đục hơn hỗn dịch đối chiếu II (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn dung dịch màu mẫu VL₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Acetonitril – dung dịch natri acetat 0,136 % có chứa 0,5 % (tt/tt) acid acetic băng (7 : 93).

Dung dịch thử: Hòa tan 47 mg chế phẩm (với dạng khan) hoặc 50 mg chế phẩm (với dạng ngậm nước) trong pha động và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg theobromin (TT) (tạp chất G) trong pha động, thêm 5 ml dung dịch thử và pha loãng thành 100 ml bằng cùng dung môi. Pha loãng 5 ml dung dịch thu được thành 50 ml bằng pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4 mm) được nhồi pha tĩnh C (7 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 272 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của theophylin.

Thời gian lưu tương đối so với theophylin (thời gian lưu khoảng 6 min); Tạp chất G khoảng 0,6.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic của tạp chất G với pic của theophylin ít nhất là 2,0

Giới hạn:

Các tạp chất khác: Với môi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,10%).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: 1,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (cafein).

Tạp chất B: 3-methyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion.

Tạp chất C: N-(6-amino-1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)formamid.

Tạp chất D: N-methyl-5-(methylamino)-1H-imidazol-4-carboxamid.

Tạp chất E: 1,3-dimethyl-7,9-dihydro-1H-purin-2,6,8(3H)-trion.

Tạp chất F: 7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (etofylin).

Tạp chất G: 3,7-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion(theobromin).

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4,8). Dùng nước làm dung môi.

Lấy 0,500 g chế phẩm tiến hành thử theo phương pháp 8. Chuẩn bị 1 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Sẽ có tủa tạo thành khi thêm dung dịch đệm pH 3,5. Tủa phải lan lại hoàn toàn khi pha loãng đến 100 ml bằng nước.

=> Xem thêm: THUỐC TIÊM AMIKACIN (Injectio Amikacini) – Dược Điển Việt Nam 5.

Nước

Không được quá 1,5 % (với dạng khan) (Phụ lục 10.3).

Từ 3,0 đến 8,0 % (với dạng ngậm nước) (Phụ lục 10.3).

Dùng 0,50 g chế phẩm.

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng Aminophylin

Ethylendiamin: Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong 30 ml nước, thêm 0,1 ml dung dịch lục bromocresol (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (CĐ) cho tới khi xuất hiện màu xanh lục.

1 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 3,005 mg C₂H₈N₂.

Theophylin: Sấy khoảng 0,200 g chế phẩm ở 135 °C đến khối lượng không đổi. Hòa tan cắn trong 100 ml nước bằng cách đun nóng, để nguội, thêm 20 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 M và lắc. Thêm 1 ml dung dịch xanh bromothymol (TT) và chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) cho tới khi có màu xanh lam.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CD) tương đương với 8,02 mg C₇H₈N₄O₂.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Giãn khí – phế quản, giãn cơ trơn mạch máu, lợi tiểu. Trị hen suyễn.

Chế phẩm

Thuốc tiêm, viên nén.