AMBROXOL HYDROCLORID (Ambroxoli hydrochloridum) – Dược Điển Việt Nam 5

Ambroxol hydroclorid là trans-4-[(2-amino-3,5-dibromo-benzyl)amino]cyclohexanol hydroclorid, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C₁₃H₁₈Br₂N₂O.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay vàng nhạt. Hơi tan trong nước, tan trong methanol, thực tế không tan trong methylen clorid.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ambroxol hydroclorid chuẩn.

B. Hòa tan 20,0 mg chế phẩm trong dung dịch acid sulfuric 0,05 M (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng acid. Pha loãng 2,0 ml dung dịch này thành 10,0 ml với dung dịch acid sulfuric 0,05 M (TT). Phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong dải bước sóng từ 200 nm đến 350 nm phải có 2 cực đại hấp thụ ở bước sóng 245 nm và 310 nm. Tỷ số độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 245 nm so với độ hấp thụ ở bước sóng 310 nm (A_{245 nm}/ A_{310 nm}) từ 3,2 đến 3,4.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel GF₂₅₄.

Dung môi khai triển: Amoniac đậm đặc – 2-propanol –ethyl acetat – hexan (1 : 10 : 20 : 70).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 50 mg ambroxol hydroclorid chuẩn trong methanol (TT) và pha loãng thành 5 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 µl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 2/3 chiều dài bản mỏng. Lấy bản mỏng ra, để khô bản mỏng ngoài không khí. Kiểm tra bản mỏng dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. vết chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử phải tương tự về vị trí, kích thước với vết chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu.

D. Hòa tan khoảng 25 mg chế phẩm trong 2.5 ml nước, trộn với 1,0 ml dung dịch amoniac loãng (TT), để yên trong 5 min. Lọc và acid hóa dịch lọc bằng dung dịch acid nitric loãng (TT). Dịch lọc phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

=> Đọc thêm: ALVERIN CITRAT (Alverin citratum) – Dược Điển Việt Nam 5.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 0,75 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 15 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu V₆ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

Từ 4,5 đến 6,0 (Phụ lục 6.2).

Hòa tan 0,2 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.

Pha động: Hỗn hợp đồng thể tích của acetonitril (TT) với một dung dịch được chuẩn bị như sau: Hòa tan 1,32 g amoni phosphat (TT) trong 900 ml nước, điều chỉnh đến pH 7,0 bằng acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml với nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong nước và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với nước. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với pha động.

Dung dịch đối chiếu (2): Để tạo tạp chất B, hòa tan 5 mg chế phẩm trong 0,2 ml methanol (TT). Thêm 0,04 ml hỗn hợp gồm 1 thể tích formaldehyd (TT) và 99 thể tích nước. Làm nóng ở 60 °C trong 5 min. Làm bay hơi đến khô dưới lượng khí nitrogen. Hòa tan cắn trong 5 ml nước và pha loãng thành 20,0 ml với pha động.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (25 cm x 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ờ bước sóng 248 nm.

Tốc độ dòng; 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 µl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký với mẫu trắng, dung dịch đối chiếu (1) và (2), dung dịch thử.

Thời gian chạy sắc ký gấp 3 lần thời gian lưu của ambroxol.

Thời gian lưu tương đối so với ambroxol (thời gian lưu khoảng 9 min) của tạp chất B khoảng 0,6.

Định tính các tạp chất: Dùng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp chất B.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), độ phân giải giữa pic tạp chất B và ambroxol phải ít nhất bằng 4,0.

Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, các pic tạp chất nếu có phải đáp ứng giới hạn sau:

Từng tạp chất: Diện tích của từng pic tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,10 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 3 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).

Bỏ qua tất cả các pic có diện tích pic nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Ghi chú

Tạp chất A: (2-amino-3,5-dibromophenyl)methanol.

Tạp chất B: trans-4-(6,8-dibromo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)cyclohexanol.

Tạp chất C: trans-4-[[(E)-2-amino-3,5-dibromobenzyliden]amino]cyclohexanol.

Tạp chất D: cis-4-[(2-amino-3,5-dibromobenzyl)amino]cyclohexanol.

Tạp chất E: 2-amino-3,5-dibromobenzaldehyd.

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành theo phương pháp 3. Dùng 2 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

=> Tham khảo: NANG ALVERIN (Capsulae Alverini) – Dược Điển Việt Nam 5.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng Ambroxol hydroclorid

Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 70 ml ethanol 96 % (TT) và thêm 5 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ). Tiến hành định lượng bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2), dùng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) đã tiêu thụ giữa 2 điểm uốn của đường cong chuẩn độ.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 41,46 mg C₁₃H₁₉Br₂ClN₂O.

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc long đờm.

Chế phẩm

Viên nén, nang.