AMIODARON HYDROCLORID (Amiodaroni hydrochloridum) – Dược Điển Việt Nam 5

Amiodaron hydroclorid là (2-butylbenzofuran-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanon hydroclorid, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₂₅H₂₉I₂NO₃.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột tinh thể mịn, trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong methylen clorid, tan trong methanol, hơi tan trong ethanol 96 %, rất khó tan trong nước.

Định tính

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại của amiodaron hydroclorid chuẩn.

B. Chế phẩm phải cho phản ứng (B) của clorid (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi. Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không được có màu đậm hơn màu mẫu VL₅ hay VN₅ (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

Từ 3,2 đến 3,8 (Phụ lục 6.2).

Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) bằng cách đun ở 80°C, để nguội và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Tạp chất H

Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel F₂₅₄.

Dung môi khai triển: Acid formic khan – methanol – methylen clorid (5 : 10 : 85).

Pha các dung dịch ngay trước khi sử dụng và tránh ánh sáng.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,500 g chế phẩm vào methylen clorid (TT) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 10,0 mg (2-cloroethyl) diethylamin hydroclorid (Tạp chất H) trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml với methylen clorid (TT).

Dung dịch đối chiếu (2). Trộn đều 2,0 ml dung dịch thử với 2,0 ml dung dịch đối chiếu (1).

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 50 µl mỗi dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (1), 100 µl dung dịch đối chiếu (2). Triển khai sắc ký tới khi dung môi đi được 15 cm, để khô bản mỏng ngoài không khí. Phun lên bản mỏng lần lượt thuốc thử kali iodobismuthat (TT₁) và dung dịch hydrogen peroxyd loãng (TT). Quan sát ngay dưới ánh sáng ban ngày. Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho thấy rõ vết tạp chất H.

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, màu của vết có R_f tương ứng với tạp chất H không đậm hơn màu của vết chính trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (1) (0,02 %).

=> Đọc thêm: THUỐC TIÊM AMINOPHYLIN (Injectio Aminophyllini) – Dược Điển Việt Nam 5.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động: Dung dịch đệm pH 4,9 – methanol – acetonitril (30 : 30 : 40).

Dung dịch đệm pH 4,9: Thêm 3,0 ml acid acetic băng (TT) vào 800 ml nước, điều chỉnh đến pH 4,9 bằng dung dịch ammoniac loãng (TT) và pha loãng thành 1000 ml với nước.

Dung dịch thử: Hòa tan 0,125 g chế phẩm vào hỗn hợp đồng thể tích acetonitril (TT) và nước, pha loãng thành 25 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 5 mg tạp chất amiodaron D chuẩn, 5 mg tạp chất amiodaron E chuẩn và 5,0 mg amiodaron hydroclorid chuẩn vào methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 20,0 ml với hỗn hợp đồng thể tích acetonitril (TT) và nước.

Điều kiện sắc ký:

Cột thép không gỉ ( 15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 µm).

Nhiệt độ cột: 30 °C.

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.

Tốc độ dòng: 1 ml/min.

Thể tích tiêm: 10 µl.

Triển khai sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của amiodaron.

Thời gian lưu tương đối so với amiodaron (thời gian lưu khoảng 24 min): tạp chất A khoảng 0,26; tạp chất D khoảng 0,29; tạp chất E khoảng 0,37; tạp chất B khoảng 0,49; tạp chất C khoảng 0,55; tạp chất G khoảng 0,62; tạp chất F khoảng 0,69

Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu, hệ số phân giải giữa các pic tương ứng với tạp chất D và tạp chất E ít nhất là 3,5.

Giới hạn:

Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích của từng pic tạp chất A, B, C, D, E, F, G không được lớn hơn diện tích của pic amiodaron trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,2 %).

Diện tích của các pic tạp chất chưa định danh không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic amiodaron trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,1 %).

Tổng diện tích của tất cả các pic tạp chất không được lớn hơn 2,5 lần diện tích của pic amiodaron trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,5 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích pic amiodaron trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (0,05 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: (2-butylbenzofuran-3-ỵl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy] phenyl] methanon.

Tạp chất B: (2-butylbenzofuran-3-yl)[4-[2-(ethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl] methanon.

Tạp chất C: (2-butylbenzofuran-3-yl)[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-iodophenyl] methanon.

Tạp chất D: (2-butylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3,5-diiodophenyl) methanon.

Tạp chất E: (2-butylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxyphenyl)methanon.

Tạp chất F: (2-butylbenzofuran-3-yl)(4-hydroxy-3-iodo-phenyl) methanon.

Tạp chất G: [2-[(1RS)-1-methoxybutyl]benzofuran-3-yl][4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3,5-diiodophenyl]methanon.

Tạp chất H: 2-cloro-N,N-diethylethanamin (2-clorotri-ethylamin,(2-cloroethyl)diethylamin).

Iodid

Không được quá 0,015 %.

Pha đồng thời dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.

Dung dịch A: Hòa tan 1,50 g chế phẩm trong 40 ml nước ở 80 °C và lắc cho đến khi tan hoàn toàn. Để nguội và pha loãng thành 50,0 ml với nước.

Dung dịch thử: Thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M(TT) và 1,0 ml dung dịch kali iodat 0,05 M vào 15,0 ml dung dịch A. Pha loãng thành 20,0 ml với nước. Để yên trong chỗ tối khoảng 4 h.

Dung dịch đối chiếu: Thêm 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) 1,0 ml dung dịch kali iodid 88,2 mg/l và 1,0 ml dung dịch kali iodat 0,05 M (TT) vào 15,0 ml dung dịch A. Pha loãng thành 20,0 ml với nước (TT). Để yên trong chỗ tối khoảng 4 h.

Cách tiến hành: Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của các dung dịch ở bước sóng 420 nm, dùng mẫu trắng là hỗn hợp 15,0 ml dung dịch A và 1,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M(TT), pha loãng thành 20,0 ml với nước. Độ hấp thụ của dung dịch thử không được lớn hơn 0,5 lần độ hấp thụ của dung dịch đối chiếu.

=> Tham khảo: VIÊN NÉN AMINOPHYLIN (Tabellae Aminophyllini) – Dược Điển Việt Nam 5.

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử theo Phương pháp 3. Dùng 2,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; 50 °C; áp suất không quá 0,3 kPa; 4 h).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan khoảng 0,600 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 5,0 ml dung dịch acid hydrocloric 0,01 N (CĐ) và 75 ml ethanol 96 % (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Đọc thể tích dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tiêu thụ giữa 2 điểm uốn.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 68,18 mg C₂₅H₂₉I₂NO₃.HCl.

Bảo quản

Đựng trong bao bì kín, tránh ánh sáng, nhiệt độ không quá 30 °C.

Loại thuốc

Chẹn kênh kali, chống loạn nhịp.

Chế phẩm

Viên nén.