ATORVASTATIN CALCI TRIHYDRAT

ATORVASTATIN CALCI TRIHYDRAT
Atorvastatinum calcium trihydricum

Atorvastatin calci trihydrat là calci (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-( 1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 1H-pyrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoat trihydrat, phải chứa từ 97,0 % đến 102,0 % C66H68CaF2N4O10, tính theo chế phẩm khan.

Tính chất

Bột màu trắng hoặc gần như trắng, đa hình.
Rất khó tan trong nước, khó tan trong ethanol 96 %, thực tế không tan trong methylen clorid.

Định tính ATORVASTATIN CALCI TRIHYDRAT

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của atorvastatin calci trihydrat chuẩn. Nếu phổ hồng ngoại của mẫu thử và mẫu chuẩn ở trạng thái rắn khác nhau thì hòa tan riêng biệt chế phẩm và atorvastatin calci trihydrat chuẩn trong methanol (TT), bốc hơi đến khô. Ghi phổ mới của các cắn thu được.
B. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Tạp chất đồng phân đối quang.
c. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Nước.
D. Cắn sau khi nung chế phẩm phải cho phản ứng (A) của calci (Phụ lục 8.1). Nếu cắn không hòa tan hoàn toàn thì có thể lọc lấy dịch lọc làm phản ứng.

Tạp chất đồng phân đối quang

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Acid trifluoroacetic – ethanol khan – hexan (0,1:6:94).
Dung môi pha mẫu: Ethanol khan – methanol (50 : 50).
Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 4 ml dung môi pha mẫu và pha loãng thành 10,0 ml với hexan (TT).
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 2 mg tạp chất E chuẩn của atorvastatin trong methanol (TT) và pha loãng thành 20.0 ml với cùng dung môi (dung dịch A). Hòa tan 10 mg chế phẩm trong 1.25 ml methanol (TT), thêm 0,75 ml dung dịch A và 2 ml ethanol khan (TT) rồi pha loãng thành 10.0 ml với hexan (TT).
Dung dịch đối chiếu (2): Lấy 2,0 ml dung dịch thử, thêm 40.0 ml dung môi pha mẫu và pha loãng thành 100,0 ml  với hexan (TT). Lấy 3,0 ml dung dịch thu được, thêm 5 ml dung môi pha mẫu và pha loãng thành 20,0 ml với hexan (TT).
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi dẫn xuất amylose của silica gel dùng cho sắc ký (10 µm).
Detector quang phổ tử ngoại ờ bước sóng 244 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 1,2 lần thời gian lưu của pic atorvastatin,
Thời gian lưu tương đối của pic tạp chất E so với pic atorvastatin (thời gian lưu khoảng 44 min) là khoảng 0,8.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu ( 1), độ phân giải giữa pic tương ứng với tạp chất E và pic atorvastatin không nhỏ hơn 2,0.
Giới hạn:
Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử, diện tích của pic tương ứng với pic tạp chất E không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %),

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Tetrahydrofuran – acetonitril – dung dịch amoni acetat 0,39 % đã được điều chỉnh đến pH 5,0 bằng acetic acid băng (12:21: 67).
Pha động B: Tetrahydrofuran – acetonitril – dung dịch amoni acetat 0,39 % đã được điều chỉnh đến pH 5,0 bằng acetic acid băng (12 : 61 : 27).
Dung dịch thử (1): Hòa tan 40,0 mg chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch thử (2): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hoà tan 40,0 mg atorvastatin calci trihydrat chuẩn trong dimethyformamid (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử (2) thành 100,0 ml với dimethylformamid (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với dimethylformamid (TT).
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 2,5 mg tạp chất A chuẩn của atorvastatin; 2,5 mg tạp chất B chuẩn của atorvastatin; 2,5 mg tạp chất c chuẩn của atorvastatin; 2,5 mg tạp chất D chuẩn của atorvastatin và 2,5 mg chế phẩm trong dimethylformamid (TT) và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh B (5 µm ).
Nhiệt độ cột: 35 °C.
Detector quang phổ tử ngoại ờ bước sóng 244 nm.
Tổc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 µl mỗi dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (2), dung dịch đối chiếu (3).
Cách tiến hành:
Tiến hành chạy sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Dựa trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) để xác định vị trí các pic tương ứng với các tạp chất A, B, c, D của atorvastatin.
Thời gian lưu tương đối của các pic tạp chất so với pic atorvastatin (thời gian lưu khoảng 33 min) là: Tạp chất A khoảng 0,8; tạp chất B khoảng 0,9; tạp chất c khoảng 1,2; tạp chất D khoảng 2,1.
Nếu cần thiết, có thể điều chỉnh pha động bằng cách tăng hoặc giảm tỷ lệ acetonitril hoặc pH của dung dịch amoni acetat sao cho thời gian lưu của atorvastatin khoảng 33 min. Ví dụ, tăng giá trị pH có thể làm giảm thời gian lưu của atorvastatin.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic tương ứng với tạp chất B và pic atorvastatin không nhỏ hơn 1,5.
Giới hạn:
Trên sắc ký đồ thu được của dung dịch thử (2):
Tạp chất A, B: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %)
Tạp chất c, D: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).
Tổng các tạp chất: Tổng diện tích các pic tạp không được lớn hơn 15 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (1,5 %).
Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %) và pic tương ứng với dimethylformamid.
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-[5-(1-methylethyl)-2,3-diphenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]heptanoic(desfluoroatorvastatin).
Tạp chất B: Acid (3RS,5RS)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methỵlethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic.
Tạp chất C: Acid (3R,5R)-7-[2,3-bis(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-4-(phenylcarbam oyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic (Auoroatorvastatin).
Tạp chất D:3-[(4-fluorophenyl)carbonyl]-2-(2-methylpropanoyl)-N,3-diphenyloxiran-2-carboxamid
Tạp chất E: Acid (3S,5S)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic (ent-atorvastatin).
Tạp chất F: Acid (3R,5R)-7-[[(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoy]amimo]-3,5dihydroxyheptanoic.
Tạp chất G: Acid (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]-5-hydroxy-3-methoxyheptanoic (3-O-methylatorvastatin).
Tạp chất H: (4R,6R)-6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methylethyl)-3-pheny]-4-(phenylcarbamoyl)-1H-pyrrol-1-yl]ethyl]-4-hydroxvtetrahydro-2H-pyran-2-on.

Natri

Không được quá 0,4 % (tính theo chế phẩm khan).
Phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử (Phụ lục 4.4,phương pháp 1).
Dung môi pha mẫu: Acid hydrocloric – nước – methanol(2:25: 75).
Dung dịch thử: Hòa tan 5,0 mg chế phẩm trong dung môi pha mẫu và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Các dung dịch chuẩn: Từ dung dịch natri mẫu 50 phần triệu Na (TT), pha loãng bằng dung môi pha mẫu để thu được các dung dịch chuẩn có nồng độ phù hợp.
Đo độ hấp thụ ở bước sóng 589,0 nm, dùng đèn cathod rỗng natri làm nguồn bức xạ và ngọn lửa không khí – acetylen.

Kim loại nặng

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8, phương pháp 8).
Dung môi pha mẫu: Nước – methanol(10 : 90).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong 30 ml dung môi pha mẫu.
Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 0,5 ml dung dịch chỉ mẫu 10 phần triệu Pb (TT) thành 30 ml bằng dung môi pha mẫu.
Dung dịch mẫu trắng: 30 ml dung môi pha mẫu.

Nước

Từ 3,5 % đến 5,5 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 0,130 g chế phẩm.

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Điều kiện sắc ký như mô tả trong phân Tạp chât liên quan. Tiến hành sắc ký với dung dịch thử (1) và dung dịch đối chiếu (1).
Tính hàm lượng phần trăm atorvastatin calci, C66H68CaF2N4010, trong chế phẩm dựa vào diện tích pic atorvastatin thu được trên sắc ký đồ dung dịch thử ( 1) và dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C66H68CaF2N4O10 trong atorvastatin calci trihydrat chuẩn.

Bảo quản

Trong bao bì kín.

Loại thuốc

Ức chế HMG Co-A reductase; chống tăng lipid máu.

Chế phẩm

Viên nén