DICLOXACILIN NATRI

Dicloxacillinum natricum

C₁₉H₁₆Cl₂N₃NaO₅S.H₂0                 P.t.l: 510,3
Dicioxacilin natri là natri (2S,5R,6R)-6-[[[3-(2,6-dicloropheny])-5-methylisoxazol-4-yl] carbonyl]amino]- 3,3-dimethyl -7- oxo-4-thia-1 – azabicyclo [3.2.0] heptan-2- carboxylat monohỵdrat, phải chứa từ 95,0 % đến 102,0 % C₁₉H₁₆Cl₂N₃NaO₅S , tính theo chế phẩm khan.
Sản phẩm bán tổng hợp từ một sản phẩm lên men.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, hút ẩm.
Dễ tan trong nước, tan trong ethanol 96 % và methanol.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, D.
Nhóm II: B, C, D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của dicloxacilin natri chuẩn.
B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel đã được silan hóa.
Dung môi khai triển: Aceton – dung dịch amoni acetat 15,4% được chỉnh đến pH 5,0 bằng acid acetic băng (30 : 70).
Dung dịch thử: Hòa tan 25 mg chế pham trong 5 ml nước.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 25 mg dicloxacilin natri chuẩn trong 5 ml nước.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 25 mg cloxacilin natri chuẩn, 25 mg dicloxacilin natri chuẩn và 25 mg Aucloxacilin natri chuẩn trong 5 ml nước.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 1 μl mỗi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Để bản mỏng khô ngoài không khí và đặt bản mỏng vào bình có hơi iod cho đến khi xuất hiện các vết. Quan sát dưới ánh sáng ban ngày, vết chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống về vị trí, màu sắc và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) . Phép thử chỉ có giá trị khi sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) cho 3 vết tách rõ ràng.
C. Lấy khoảng 2 mg chế phẩm vào một ống nghiệm dài khoảng 15 cm và đường kính trong khoảng 1,5 cm. Làm ẩm bằng 0,05 ml nước và thêm 2 ml dung dịch formaldehyd trong acid Sulfuric (TT). Trộn các thành phần trong ống bằng cách lắc tròn, dung dịch xuất hiện màu vàng ánh xanh. Để ống nghiệm trong bể cách thủy khoảng 1 min, dung dịch chuyển sang màu vàng.
D. Chế phẩm cho phản ứng của natri (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,50 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2). Độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch S đo ở bước sóng 430 nm không được lớn hơn 0,04.

pH

Từ 5,0 đến 7,0 (Phụ lục 6.2).
Dùng dung dịch S để đo.

Góc quay cực riêng

Từ +128° đến +143°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Dung dịch kali dihydrophosphat 0,27 % được điều chỉnh tới pH 5,0 bằng dung dịch natri hydroxyd loãng – acetonitril (75 : 25).
Dung dịch thử (1): Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch thử (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử (1) thành 50,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg dicloxacilin natri chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml với pha động.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử (2) thành 50,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5 mg Aucloxacilin natri chuẩn và 5 mg dicloxacilin natri chuẩn trong pha động và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.

Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Tiêm dung dịch thử (1), dung dịch đối chiếu (2) và (3). Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 5 lần thời gian lưu của dicloxacilin. Thời gian lưu cùa dicloxacilin khoảng 10 min.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của Aucloxacilin (pic thứ nhất) và pic của dicloxacilin (pic thứ 2) ít nhất là 2,5.
Giới hạn:
Tạp chất bất kỳ: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (1 %).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (5 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (4S)-2-[carboxy[ [ [3-(2,6-diclorophenyl)-5-methylisoxazol -4-yl] carbonyl] ainino] methyl]-5,5-dimethylthiazolidin-4-carboxylic (các acid penicilloic của dicloxacilin).
Tạp chất B: Acid (2RS,4S)-2-[ [ [ [ 3-(2,6- diclorophenyl)- 5-methylisoxazol- 4-yl] carbonyl] amino] methyl]-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylic (các acid penilloic của dicloxacilin).
Tạp chất C: Acid (2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4- thia-1 azabicyclo [3.2.0] heptan-2- carboxylic (acid 6-aminopenicilanic).
Tạp chất D: Acid 3-(2.6-diclorophenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxylic.

N,N-Dimethylanilin

Không được quá 20 phần triệu (Phụ lục 10.16, phương pháp 2).

Acid 2- ethylhexanoic

Không được quá 0,8 % (kl/kl) (Phụ lục 10.17).

Nước

Từ 3,0 % đến 4,5 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 0,300 g chế phẩm.

Chất gây sốt

Nếu chế phẩm dự định dùng để sản xuất thuốc tiêm mà không có phương pháp loại bỏ chất gây sốt thì chế phẩm phải đáp ứng phép thử chất gây sốt (Phụ lục 13.4).
Tiêm 1 ml dung dịch chứa 20 mg chế phẩm trong 1 ml nước cất pha tiêm cho 1 kg trọng lượng thỏ.

Định lượng .

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5,3). Điều kiện sắc ký như mô tả trong phần Tạp chất liên quan.
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu ( 1).
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Độ lệch chuẩn tương đối của diện tích pic dicloxacilin trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) thu được từ 6 lần tiêm không được lớn hơn 1,0 %.
Tính hàm lượng phần trăm C₁₉H₁₆Cl₂N₃NaO₅S trong chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch thử (2), dung dịch đối chiếu (1) và hàm lượng C₁₉H₁₆Cl₂N₃NaO₅S trong dicloxacilin natri chuẩn.

Bảo quản

Trong bao bì kín, ở nhiệt độ dưới 25 °C. Nếu là chế phẩm vô khuẩn thì bao bì phải được tiệt trùng, kín, chống nhiễm khuẩn.

Loại thuốc

Kháng sinh nhóm penicilin.

Chế phẩm

Nang, bột pha tiêm.