IBUPROFEN (Ibuprofenum) – Dược Điểm Việt Nam 5

Ibuprofen là acid (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl) propanoic, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₁₃H₁₈O₂, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng hay tinh thể không màu. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, methanol và methylen clorid. Tan trong các dung dịch hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:

Nhóm I: A, D.

Nhóm II: B, C, D.

A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ibuprofen chuẩn.

B. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (TT) và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Đo phổ hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 240 nm đến 300 nm có hai cực đại hấp thụ ở bước sóng 264 nm và 272 nm và một vai ở bước sóng 258 nm. Tỷ số độ hấp thụ 264 nm và ở vai 258 nm từ 1,20 đến 1,30; tỷ số độ hấp thu ở 272 nm và ở vai 258 nm từ 1,00 đến 1,10.

C. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).

Bản mỏng: Silica gel G.

Dung môi khai triển: n-Hexan – ethylacetat – acid acetic khan (71 : 24 : 5).

Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi

Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 50 mg ibuprofen chuẩn trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.

Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 μl môi dung dịch trên. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 10 cm, lấy bản mỏng ra, sấy khô ở 120 °C trong 30 min. Phun lên bản mỏng dung dịch kali permanganat 1,0% trong dung dịch acid sulfuric 1 M và sấy ở 120 °C trong 20 min. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 365 nm. Vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải giống vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí, màu sắc và kích thước.

D. Điểm chảy phải từ 75 °C đến 78 °C (Phụ lục 6.7).

=> Đọc thêm: HYOSCIN BUTYLBROMID (Hyoscini butylbromidum) – Dược Điển Việt Nam 5.

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

Góc quay cực

Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.

Góc quay cực (Phụ lục 6.4) của dung dịch thu được phải từ -0,05° đến +0,05°.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).

Pha động A : Trộn đều 0,5 ml acid phosphoric (TT), 340 ml acetonitril (TT₁) và 600 ml nước (TT) để cân bằng rồi thêm nước vừa đủ 1000 ml.

Pha động B: Acetonitril (TT₁).

Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong 2 ml acetonitril (TT₁) và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml bằng pha động A. Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml tạp chất B chuẩn của ibuprofen thành 10,0 ml bằng acetonitril (TT₁) (dung dịch A). Hòa lan 20 mg ibuprofen chuẩn trong 2 ml acetonitril (TT₁), thêm 1,0 ml dung dịch A và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động A.

Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan ibuprofen chuẩn dùng để định tính pic (hỗn hợp tạp chất A, J và N) có trong 1 lọ chuẩn trong 1 ml acetonitril (TT₁) và pha loãng thành 5,0 ml bằng pha động A.

Điều kiện sắc ký:

Cột kích thước (15 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (5 μm).

Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 214 nm.

Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.

Thể tích tiêm: 20 μl.

Cách tiến hành:

Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:

Thời gian (min)	Pha động A (% tt/tt)	Pha động B (% tt/tt)
0-25	100	0
25-55	100 → 15	0 → 85
55-70	15	85

Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo ibuprofen chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để xác định pic của tạp chất A, J và N.

Thời gian lưu tương đối so với ibuprofen (thời gian lưu khoảng 21 min): Tạp chất J khoảng 0,2; tạp chất N khoảng 0,3; tạp chất A khoảng 0,9; tạp chất B khoảng 1,1.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất là 1,5; trong đó Hp là chiều cao đỉnh pic tạp chất B so với đường nền và Hv là chiều cao tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất B và pic ibuprofen. Nếu cần có thể điều chỉnh nồng độ acetonitril trong pha động A.

Giới hạn:

Tạp chất A, J, N: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 1,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,15 %).

Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,05 %).

Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,2 %).

Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,3 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,03 %).

Ghi chú:

Tạp chất A: Acid (2RS)-2-[3-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic.

Tạp chất B: Acid (2RS)-2-(4-butylphenyl)propanoic.

Tạp chất C: (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanamid.

Tạp chất D: Acid (2RS)-2-(4-methylphenyl)propanoic.

Tạp chất E: 1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanon.

Tạp chất F: Acid 3-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic.

Tạp chất G: Acid (1RS,4RS)-7-(2-methylpropyl)-1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,4-dicarboxylic.

Tạp chất H: (3RS)-1,3-bis[4-(2-methylpropyl)phenyl]butan-1-on.

Tạp chất I: 1-(2-methylpropyl)-4-[(3RS)-3-[4-(2-methylpropyl)phenyl]butyl]benzen.

Tạp chất J: Acid (2RS)-2-[4-(2-methylpropanoyl)phenyl]propanoic.

Tạp chất N: Acid (2RS)-2-(4-ethylphenyl)propanoic.

Tạp chất K: Acid (2RS)-2-(4-formylphenyl)propanoic.

Tạp chất L: Acid 2-[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)phenyl]propanoic.

Tạp chất O: Acid 2-[4-(1-methylpropyl)phenyl]propanoic.

Tạp chất M: Acid (2RS)-2-hydroxy-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl] propanoic.

Tạp chất P: (2RS)-2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propan-1-ol.

Tạp chất Q: 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethanol.

Tạp chất R: 1,1′-(ethan-1,1′-diyl)-4,4′-(2-methylpropyl)dibenzen.

Tạp chất F

Phương pháp sắc ký khí (Phụ lục 5.2). Áp dụng phương pháp chuẩn hóa.

Dung dịch methyl hóa: Pha loãng 1 ml N,N-dimethyl-formamid dimethylcicetal (TT) và 1 ml pyridin (TT) thành 10 ml bằng ethyl acetat (TT).

Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong 1,0 ml ethyl acetat (TT) trong lọ có nắp kín, thêm 1 ml dung dịch methyl hóa, đậy kín và đun ở 100 °C trong 20 min. Để nguội. Bay hơi thuốc thử bằng luồng khí nitơ ở nhiệt độ phòng. Hòa tan cắn trong 5 ml ethyl acetat (TT).

Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 0,5 mg tạp chất F chuẩn của ibuprofen trong ethyl acetat (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.

Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 50,0 mg ibuprofen chuẩn trong 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) trong lọ có nắp kín, thêm 1 ml dung dịch methyl hóa, đậy kín và đun ở 100 °C trong 20 min. Để nguội. Bay hơi thuốc thử bằng luồng khí nitơ ở nhiệt độ phòng. Hòa tan cắn trong 5 ml ethyl acetat (TT).

Điều kiện sắc ký:

Cột silica nung chảy kích thước (25 m x 0,53 mm) được phủ pha tĩnh macrogol 20000 (độ dày phim 2 μm).

Khí mang: Heli dùng cho sắc ký.

Tốc độ dòng: 5,0 ml/min.

Nhiệt độ cột là 150 °C, nhiệt độ buồng tiêm là 200 °C, nhiệt độ detector là 250 °C.

Dctector: Ion hóa ngọn lửa.

Thể tích tiêm: 1 μl.

Cách tiến hành:

Tiêm dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (2).

Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của ibuprofen.

Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Thời gian lưu tương đối so với ibuprofen (thời gian lưu khoảng 17 min) của tạp chất F khoảng 1,5.

Giới hạn:

Tạp chất F: không được quá 0,1 %.

=> Đọc thêm: VIÊN NÉN HYOSCIN BUTYLBROMID (Tabellae Hyoscini butylbromidi) – Dược Điển Việt Nam 5.

Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).

Lấy 12 ml dung dịch S, tiến hành thử theo phương pháp 2. Dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu được chuẩn bị bằng cách pha loãng dung dịch chì mẫu 100 phần triệu Pb (TT) bằng methanol (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).

(1,000 g; trong chân không).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).

Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,450 g chế phẩm trong 50 ml methanol (TT), chuẩn độ bằng dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ), dùng 0,4 ml dung dịch phenolphtalein (TT₁) làm chỉ thị. Song song tiến hành mẫu trắng trong cùng điều kiện.

1 ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 N (CĐ) tương đương với 20,63 mg C₁₃H₁₈O₂.

Bảo quản

Trong bao bì kín.

Loại thuốc

Thuốc chống viêm không steroid.

Chế phẩm

Viên nén, nang, kem dùng ngoài, viên đạn đặt trực tràng.