HYOSCIN BUTYLBROMID

C₂₁H₃₀BrNO₄                                                                p.t.l: 440,4
Hyoscin butylbromid là (1R,2R,4S,5S,7s,9r)-9-butyl-7- [[(2S)-3-hydroxy-2- phenylpropanoyl]oxy]-9-methyl-3- oxa-9-azoniatricyclo-[3.3.1.0^2,4]nonan bromid, phải chứa từ 98,0 % đến 101,0 % C₂₁H₃₀BrNO₄, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Dễ tan trong nước và trong methylen clorid, hơi tan trong ethanol khan.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, B, F.
Nhóm II: B, C , D, E, F.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của hyoscin butylbromid chuẩn.

B. Chế phẩm phải đáp ứng phép thử Góc quay cực riêng.
C. Điểm chảy (Phụ lục 6.7) từ 139 °C đến 141 °C.
D. Lấy khoảng 1 mg chế phẩm, thêm 0,2 ml acid nitric (TT) và bốc hơi tới khô trên cách thủy. Hòa tan cắn trong 2 ml aceton (TT) và thêm 0,1 ml dung dịch kali hydroxyd 3.0 % trong methanol. Màu tím xuất hiện.
E. Thêm 2 ml dung dịch natri hydroxyd loãng (TT) vào 5 ml dung dịch S (xem mục Độ trong và màu sắc dung dịch). Không có tủa tạo thành.
F. Chế phẩm cho phản ứng (A) của bromid (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,25 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

pH của dung dịch S từ 5,5 đến 6,5 (Phụ lục 6.2).

Góc quay cực riêng

Từ -18° đến -20°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).
Dùng dung dịch S để đo.

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Hòa tan 5,8 g natri dodecyl sulfat (TT) trong hỗn hợp gồm 410 ml acetonitril (TT) và 605 ml dung dịch kali dihydrophosphat 0,7 % (TT) đã được điều chỉnh đến pH 3,3 bằng dung dịch acid phosphoric 0,05 M (TT).
Dung dịch thử: Hòa tan 50 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml bằng pha động. Pha loãng 5,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 10,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 20,0 ml bằng pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0 mg tạp chất E chuẩn của hyoscin butylbromid trong pha động, thêm 1,0 ml dung dịch thử và pha loãng thành 10,0 ml bằng pha động. Pha loãng 5.0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (12,5 cm X 4,0 mm) được nhồi pha tĩnh B (4 μm).
Nhiệt độ cột: (25 ± 1) °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 210 nm.
Tốc độ dòng: 2,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 μl
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3,5 lần thời gian lưu của butylhyoscin.
Thời gian lưu tương đối so với butylhyoscin (thời gian lưu khoảng 7,0 min): Tạp chất B khoảng 0,1; tạp chất A khoảng 0,36; tạp chất C khoảng 0,40; tạp chất D khoảng 0,7; tạp chất E khoảng 0,8; tạp chất F khoảng 0,9; tạp chất G khoảng 3,0.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất E và pic của butylhyoscin ít nhất là 1,5. Hệ số đối xứng của pic butylhyoscin không lớn hom 2,5.
Giới hạn:
Hệ số hiệu chỉnh: Để tính hàm lượng, nhân diện tích pic của tạp chất B với 0,3; tạp chất G là 0,6.
Tạp chất B, C, D, E, F, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic đã hiệu chỉnh, nếu cần, không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1) (0,2 %).
Tạp chất A: Diện tích pic tạp chất A không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1%).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,4 %), bỏ qua pic của ion bromid xuất hiện gần pic dung môi.
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,5 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: (1R,2R,4S,5S,7s)-9-methyl-3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0^2,4]non-7-yl (2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat(hyoscin).
Tạp chất B: Acid (2R,S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoic (acid DL-tropic).

Tạp chất C: (1R,2R,4S,5S,7s)-7-[[(2S)-3-hydroxy-2-phenyl- propanoyl]oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1,0^2,4]nonan (methylhyoscin).
Tạp chất D:(1R,2R,4S,5S,7s,9s)-7-[(2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoyl] oxy]-9-methyl-9-propyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1,0^2,4]nonan (propylhyoscin).
Tạp chất E:(1R,2R,4S,5S,7s)-9-butyl-3-oxa-9-azatricyclo[3.3.1,0^2,4] nonan-7-yl (2R)-3-hydroxy-2-phenylpropanoat (A-butylhyoscin).

Tạp chất F: (1R,2R,4S,5S,7s,9s)-9-butyl-7-[[(2S)-3-hydroxy- 2-phenylpropanoyl]oxy]-9-methyl-3-oxa-9-azoniatricyclo [3.3.1,0^2,4]nonan (pseudo-isomer).

Tạp chất G: (1R,2R,4S,5S,7s,9s)-9-butyl-9-methyl-7-[(2-phenyl- prop-2-enoyl)oxy]-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1,0^2,4]nonan (apo-N-butylhyoscin).

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 2,5 % (Phụ lục 9.6).
(0,500 g, 105 °C).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 0,5 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong 50 ml nước. Chuẩn độ bằng dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ). Xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2). Dùng điện cực bạc làm điện cực chỉ thị, điện cực bạc – bạc clorid làm điện cực so sánh.
1 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ) tương đương với 44.04 mg C₂₁H₃₀BrNO₄.

Bảo quản

Trong bao bì kín và tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc chống co thắt.

Chế phẩm

Viên nén, thuốc tiêm.