tert-Butylamini Perindoprilum
Perindopril Erbumin
C19H32N2O5.C4H11N p.t.l: 441,6
Perindopril tert-butylamin là 2-methylpropan-2-amin (2S,3aS,7aS)-1 -[(2S)-2-[[( 1S)-1 (ethoxycarbonyl) butyl] amino]propanoyl]octahydro-1H-indol-2-carboxylat, phải chứa từ 99,0 % đến 101,0 % C19H32N2O5.C4H11N, tính theo chế phẩm khan.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, hút ẩm nhẹ. có tính chất đa hình.
Dễ tan trong nước và ethanol 96 %, tan hoặc hơi tan trong dicloromethan.
Định tính
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của perindopril tert-butylamin chuẩn. Nếu so sánh phổ có sự khác nhau thì hòa tan mẫu thử và mẫu đối chiếu riêng biệt trong dicloromethan (TT), bay hơi đến khô và dùng cắn để đo phổ mới.
B. Trên sắc ký đồ thu được từ phép thử Tạp chất A, dung dịch thử cho một vết có Rf tương ứng với vết có Rf lớn hơn trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (tert-butylamin).
C. Góc quay cực riêng: Từ -66° đến -69°, tính theo chế phẩm khan (Phụ lục 6.4).
Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong ethcmol 96 % (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Tạp chất A
Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Silica gel G.
Dung môi khai triển. Acid acetic băng – toluen – methanol (1 :40 : 60).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,20 g chế phẩm trong methanol (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hoà tan 5 mg tạp chất A chuẩn của perindopril trong methanol (TT) và pha loãng thành 25,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 20,0 ml với methanol (TT).
Dung dịch đối chiếu (3): Thêm 5 ml dung dịch đối chiếu (1) vào 5 ml dung dịch 1,1 dimethylethylamin 2 % trong methanol (TT).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch thử, dung dịch đối chiếu (2) và dung dịch đối chiếu (3). Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 2/3 bản mỏng. Lấy bản mỏng ra, để khô trong luồng không khí ấm sau đó đặt vào bình bão hòa hơi iod trong ít nhất 20 h. Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, bất kỳ vết nào tương ứng với vết tạp chất A thì không được đậm hơn vết tương ứng trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) (0,25 %). Phép thử chỉ có giá trị khi trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) cho 2 vết tách riêng biệt.
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (2S,3aS,7aS)-octahydro-1H-indol-2-carboxylic.
Tinh khiết đồng phân lập thể
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Trộn đều các dung môi theo thứ tự sau:
Acetonitril – pentanol – dung dịch natrị heptamulfonat 0,15 % đã điều chỉnh đến pH 2,0 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric (TT) và nước (21,7 : 0,3 : 78).
Dung dịch thử: Hòa tan 20 mg chế phẩm trong ethanol 96 % (TT) và pha loãng thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với ethanol 96 % (TT). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg chất chuẩn perindopril dùng cho thử tinh khiết đồng phân lập thể (chứa tạp chất 1) trong ethanol 96 % (TT) và pha loãng thành 5,0 ml với cùng dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh octadecylsilyl silica gel hình cầu loại dùng cho sắc ký (5 μm).
Nhiệt độ cột và đoạn trước cột 30 cm: 50 °C
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 0,8 ml/min.
Thời gian cân bằng: ít nhất 4 h.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu.
Thời gian chạy sắc ký bằng 1,5 lần thời gian lưu của perindopril.
Định tính các pic tạp chất: Dựa vào sắc ký đồ cung cấp kèm theo chất chuẩn perindopril dùng cho thử tinh khiết đồng phân lập thể và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) để xác định pic tạp chất I. Thời gian lưu tương đối của pic tạp chất I so với pic perindopril (thời gian lưu khoảng 100 min) là 0,9.
Tính phù hợp của hệ thống: sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (2) tương tự sắc ký đồ cung cấp kèm theo chất chuẩn perindopril dùng cho thử tinh khiết đồng phân lập thể. Tỉ số tín hiệu trên nhiễu ít nhất bằng 3 đối với pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1). Tỉ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất bằng 3, trong đó Hp là chiều cao của đỉnh pic tạp chất I và Hv là chiều cao của đáy hõm phân tách pic tạp chất I và pic perindopril trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2).
Yêu cầu: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, diện tích pic tương ứng với tạp chất I không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu ( 1) (0,1 %).
Bỏ qua các pic có thời gian lưu tương đối so với perindopril nhỏ hơn 0,6 hoặc lớn hơn 1,4.
Ghi chú:
Tạp chất I: Acid (2RS,3aRS,7aRS-1-[{2RS)-2-[[(2SR)-1- (ethoxycarbonỵl) butyl] amino]propanoyl]octahydro-1H-indole- 2-carboxylic [(±)-1″-epi-perindopril].
Tạp chất liên quan
phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
pha động A: Điều chỉnh nước đến pH 2,5 bằng hỗn hợp đồng thể tích acid percloric (TT) và nước.
pha động B: Dung dịch acid percloric 0,03 % (tt/tt) trong acetonitril (TT).
Pha các dung dịch sau và dùng ngay sau khi pha hoặc duy trì ở nhiệt độ dưới 10 °C.
Dung dịch thử: Hòa tan 60 mg chế phẩm trong pha động A và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 3 mg chất chuẩn perindopril dùng cho định tính pic (chứa các tạp B, E, F, H và K) trong 1 ml pha động A.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 200,0 ml bằng pha động A.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (2) thành 10,0 ml bằng pha động A.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (15 cm X 4 mm) được nhồi pha tĩnh end- capped octylsilyl silica gel hình cầu loại dùng cho sắc ký (5 μm), có kích thước lỗ xốp 15 nm.
Nhiệt độ cột và đoạn trước cột: 60 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 215 nm.
Tốc độ dòng: 1,0ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và các dung dịch đối chiếu.
Định tính các pic tạp chất: dựa vào sắc ký đồ cung cấp kèm theo chất chuẩn perindopril dùng cho thử định tính pic và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đổi chiếu ( 1) để xác định các pic tạp chất B, E, F, H và K.
Thời gian lưu tương đối so với perindopril (thời gian lưu khoảng 25 min): Tạp chất B khoảng 0,68; tạp chất K khoảng 0,72; tạp chất E khoảng 1,2; tạp chất F khoảng 1,6; tạp chất H khoảng 1,8 (có thể phân tách ra 1 hoặc 2 pic).
Tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (1), tỉ số đỉnh – hõm (Hp/Hv) ít nhất bằng 3, trong đó Hp là chiều cao của đỉnh pic tạp chất B và Hv là chiều cao của đáy hõm phân tách pic tạp chất B và pic tạp chất K.
Yêu cầu: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử:
Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 0,8 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,4 %).
Tạp chất B: Diện tích pic tạp chất B không được lớn hơn 0,6 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,3 %).
Tạp chất F, H: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,4 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn 0,2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,1 %).
Tổng diện tích của pic các tạp chất: Không được quá 2 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) ( 1,0)
Bỏ qua các pic có diện tích nhỏ hơn diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất B: Acid (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-carboxybutyl] amino ]propanoyl] octahydro -1H-indol-2 -carboxylic (perindoprilat)
Tạp chất E: Acid (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-[(1-methylethoxy) carbonyl] butyl] amino]propanoyl]octahydro-1H-indol-2-carboxylic.
Tạp chất F: Ethyl (2S)-2-[(3S,5aS,9aS,10aS)-3-methyl-1,4-dioxo decahydropyrazino[1,2-a]indol-2(1H)-yl]pentanoat.
Tạp chất H: Acid (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-[(5RS)-3-cyclohexyl- 2-(cyclohexylimino)-4-oxo-5-propylimidazolidin-1 – yl] propanoyl] octahydro-1H-indol-2-carboxylic.
Tạp chất K: (3S,5aS,9aS, 10aS)-3-methyldecahydropyrazino[1,2-a] indol-1,4-dion.
Nước
Không được quá 1,0 % (Phụ lục 10.3).
Dùng 0,50 g chế phẩm.
Tro sulfat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Hòa tan 0,160 g chế phẩm trong 50 ml acid acetic khan (TT). Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ).
Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 22,08 mg C23H43N3O5.
Bảo quản
Trong bao bì kín.
Loại thuốc
ức chế men chuyển angiotensin.
Chế phẩm
Viên nén.
. Chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ).Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn){kind=link}