Dimenhydrinatum
C17H21NO,C7H7ClN402 p.t.l 470,0
Dimenhydrinat là diphenhydramin [ 2- (diphenylmethoxy) – N, N-dimethylethalamin] 8 clorotheophylin (8- cloro -1,3- dimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6- dion), phải chứa từ 53,0 % đến 55,5 % diphenhydramin (C17H21NO; p.t.l: 255,4) và từ 44,0 % đến 46,5 % 8-clorothcophylin (C7H7ClN402; p.t.l; 214,6), tính theo chế phẩm đã làm khô.
Tính chất
Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, hoặc tinh thể không màu. Khó tan trong nước và dễ tan trong ethanol 96 %.
Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A.
Nhóm II: B, C , D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của dimenhydrinat chuẩn.
B. Điểm chảy: Từ 102 °C đến 106 °C (Phụ lục 6.7).
C. Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong hỗn hợp gồm 3 ml nước và 3 ml ethanol 96 % (TT), thêm 6 ml nước và 1 ml dung dich acid hydrocloric loãng (TT), làm lạnh trong nước đá trong 30 min, nếu cần cọ thành ống nghiệm bằng đũa thủy tinh để tạo tủa kết tinh. Hòa tan khoảng 10 mg tủa tạo thành trong 1 ml acid hydrocloric (TT), thêm 0,1 g kali clorat (TT) và bốc hơi đến khô trong một đĩa sứ. Cắn màu đỏ tạo thành, màu sẽ chuyển sang đỏ tím khi đặt vào trong hơi amoniac.
D. Hòa tan 0,2 g chế phẩm trong 10 ml ethanol 96 % (TT). Thêm 10 ml dung dịch acid picric 1 % (TT) và cọ vào thành ống nghiệm bằng đũa thủy tinh để tạo tủa kết tinh. Rửa tủa bằng nước và sấy ở 100 °C đến 105 °C, nhiệt độ nóng chảy của tủa từ 130 °C đến 134 °C(Phụ lục 6.7).
Độ trong và màu sắc của dung dịch
Hòa tan 1,0 g chế phẩm trong ethanol 96 % (TT) và pha loãng thành 20 ml với cùng dung môi.
Dung dịch thu được phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
pH
Thêm vào 0,4 g chế phẩm 20 ml nước không có carbon dioxyd (TT), lắc trong 2 min và lọc. pH của dịch lọc thu được phải từ 7,1 đến 7,6 (Phụ lục 6.2).
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động A: Hòa tan 10,0 g triethylamin (TT) trong 950 ml nước, điều chỉnh đến pH 2,5 bằng acid phosphoric (TT) và pha loãng thành 1000 ml bằng nước.
Pha động B: Acetonitril (TT).
Hỗn hợp dung môi: Acetonitril – nước (18 : 82).
Dung dịch thử: Hòa tan 0,100 g chế phẩm trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 57 mg diphenhydramin hydroclorid chuẩn trong hỗn hợp dung môi và pha loãng thành 50,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch đối chiếu (1) thành 100,0 ml bằng hỗn hợp dung môi. Pha loãng 2,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 5,0 mg tạp chất A chuẩn của diphenhydramin (tạp chất F) trong 5,0 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 50,0 ml bằng hỗn hợp dung môi.
Dung dịch đổi chiếu (4): Hòa tan dimenhydrinat chuẩn dùng để định tính pic (chứa tạp chất A và E) có trong một lọ chuẩn trong 1,0 ml hỗn hợp dung môi.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh endcapped octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm.
Nhiệt độ cột: 30 °C.
Thể tích tiêm: 10 μl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung môi như sau:
Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ cung cấp kèm theo dimenhydrinat chuẩn dùng để định tính pic và sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (4) để định tính tạp chất A và E; sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (3) để định tính tạp chất F.
Thời gian lưu tương đối so với diphenhydramin (thời gian lưu khoảng 13 min): tạp chất A khoảng 0,3; tạp chất E khoảng 0,7 min; tạp chất F khoảng 0,95.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ dung dịch đối chiếu (3), độ phân giải giữa pic của tạp chất F và pic của diphenhydramin không được nhỏ hơn 1,5.
Giới hạn: Trên sắc ký đồ của dung dịch thử: Tạp chất A và F: Với mỗi tạp chất, diện tích pic không được lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,2 %).
Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E không được lớn hơn 0,75 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,15 %).
Các tạp chất khác: Diện tích pic của mỗi tạp chất không được lớn hơn 0,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,10 %).
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn 2,5 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,25 lần diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,05 %).
Ghi chú:
Tạp chất A: 1,3-dimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (theophylin).
Tạp chất C: 1,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-dion (cafem).
Tạp chất D: N-[2-(diphenylmethoxy)ethyl]-N,N’,N’ -trimethylethan-1,2-diamin.
Tạp chất E: 8-cloro-1,3,7-trimethyl-3,7-dihydro-1H-purin-2,6-4 dion (8-clorocafein).
Tạp chất F: 2-(diphenylmethoxy)-N’-methylethanamin (tạp chất A của diphenhydramin).
Tạp chất G: N,N- dimethỵl -2- [(RS)-(4-methylphenyl)(phenyl) methoxy]ethanamin (4-methyldiphenhydramin).
Tạp chất H: 2-[(RS)-(4-bromophenyl)-(phenyl)methoxy]-N,Ndimethylethanamin (4-bromodiphenhydramin).
Tạp chất I: diphenylmethanol (benzhydrol),
Tạp chất J: diphenylmethanon (benzophenon).
Tạp chất K: [oxybis(methanetriy])]tetrabenzen.
Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).
( 1,000 g; trong chân không).
Tro sulfat
Không được quá 0,2 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Diphenhydramin
Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 60 ml acid acetic khan (TT) và chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định điểm kết thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 25,54 mg C17H21NO.
8-Clorotheophylin
Thêm 50 ml nước, 3 ml dung dịch amoniac loãng (TT) và 0,6 g amoni nitrat (TT) vào 0,800 g chế phẩm, đun nóng trên cách thủy trong 5 min. Thêm 25,0 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ) và tiếp tục đun nóng trên cách thủy trong 15 min, thường xuyên lắc. Để nguội, thêm 25 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và pha loãng thành 250,0 ml với nước. Lọc và bỏ 25 ml dịch lọc đầu. Sử dụng 5 ml dung dịch sắt (III) amoni sulfat 10 % (TT) làm chỉ thị, chuẩn độ 100,0 ml dịch lọc bằng dung dịch amoni thiocyancit 0, 1 N (CĐ) đen màu nâu vàng. 1 ml dung dịch bạc nitrat 0.1 N (CĐ) tương đương với 21,46 mg C7H7ClN402 .
Bảo quản
Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.
Loại thuốc
Đối kháng thụ thể histamin Hp
Chế phẩm
Viên nén.
 và 0,6 g amoni nitrat (TT) vào 0,800 g chế phẩm, đun nóng trên cách thủy trong 5 min. Thêm 25,0 ml dung dịch bạc nitrat 0,1 N (CĐ) và tiếp tục đun nóng trên cách thủy trong 15 min, thường xuyên lắc. Để nguội, thêm 25 ml dung dịch acid nitric loãng (TT) và pha loãng thành 250,0 ml với nước. Lọc và bỏ 25 ml dịch lọc đầu. Sử dụng 5 ml dung dịch sắt (III) amoni sulfat 10 % (TT) làm chỉ thị){kind=link}