DILTIAZEM HYDROCLORID

Diltiazemi hydrochloridum

C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl                                   p.t.l: 451,0
Diltiazem hydroclorid là (2S,3S)-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)- 4-oxo 2, 3, 4, 5- tetrahydro-1,5-benzothiazepin-3-yl acetat hydroclorid, phải chứa từ 98,5 % đến 101,0 % C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl, tính theo chế phẩm đã làm khô.

Tính chất

Bột kết tinh trắng.
Dễ tan trong nước, trong methanol và trong methylen clorid, khó tan trong ethanol. Nóng chảy ở 213 °C kèm theo phân hủy.

Định tính

Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, D.
Nhóm II: B, C, D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của diltiazem hydroclorid chuẩn.
B. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4)
Bản mỏng: Silica gel GF₂₁₄.
Dung môi khai triển: Acid acetic – nước – methylen clorid – ethanol (1 : 3 : 10 : 12)
Dung dịch thử: Hòa tan 0,10 g chế phẩm trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu: Hòa tan 0,10 g diltiazem hydroclorid chuẩn trong methylen clorid (TT) và pha loãng thành 10 ml với cùng dung môi.
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 μl mỗi dung dịch. Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được khoảng 10 cm, lấy bản mỏng ra để khô ở nhiệt độ phòng.
Quan sát bản mỏng dưới ánh sáng đèn tử ngoại ở bước sóng 254 nm. vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có cùng vị trí và kích thước với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
C. Hòa tan 50 mg chế phẩm trong 5 ml nước. Thêm 1 ml dung dịch amoni reineckat (TT), tủa màu hồng được tạo thành.
D. Chế phẩm phải cho phản ứng (A) của clorid (Phụ lục 8.1).

Độ trong và màu sắc của dung dịch

Dung dịch S: Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong nước không có carbon dioxyd (TT) và pha loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch S phải trong (Phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).

pH

Pha loãng 2,0 ml dung dịch S thành 10,0 ml với nước không có carbon dioxyd (TT), pH của dung dịch thu được phải từ 4,3 đến 5,3 (Phụ lục 6.2).

Góc quay cực riêng

Từ +115° đến +120°, tính theo chế phẩm đã làm khô (Phụ lục 6.4).
Xác định trên dung dịch thu được bằng cách pha loãng 5,0 ml dung dịch S thành 25,0 ml với nước

Tạp chất liên quan

Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Dung dịch đệm pH 4,5: Hòa tan 6,8 g kali dihydrophosphat (TT) trong 1 lít nước, thêm 0,1 ml N.N-dimethyl octylamin (TT) điều chỉnh đến pH 4,5 bằng dung dịch acid phosphoric loãng (TT).
Pha động: Ethanol – acetonitril – dung dịch đệm pH 4,5 (5 :25 :70);
Dung dịch thử: Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong pha động và pha loãng thành 200,0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 50,0 mg diltiazem hydroclorid chuẩn trong pha động và pha loãng thành 200.0 ml với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 3 mg tạp chất A chuẩn của diltiazem trong pha động và pha loãng thành 10,0 ml với pha động. Lấy 1,0 ml dung dịch này, thêm 1,2 ml dung dịch đối chiếu (1) và pha loãng thành 100.0 ml với pha động.
Dung dịch đối chiếu (3): Pha loãng 0,3 ml dung dịch thử thành 100,0 ml với pha động.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (10 cm x 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh C (3 μm).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 240 nm.
Tốc độ dòng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 20 μl.
Cách tiến hành:
Tiêm dung dịch đối chiếu (3); Điều chỉnh độ nhạy của detector sao cho chiều cao của pic chính trên sắc ký đồ ít nhất bằng 10 % thang đo.
Tiêm dung dịch đối chiếu (2): Độ phân giải giữa 2 pic diltiazem hydroclorid và tạp chất A không được nhỏ hơn 4,0; hệ số đối xứng của pic tạp chất A và pic diltiazem hydroclorid không được lớn hơn 2,0. Nếu cần, điều chỉnh nồng độ của N,N-dimethyl octylamin trong pha động.
Tiêm dung dịch thử: Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 5 lần thời gian lưu của pic chính.
Trên sắc ký đồ của dung dịch thử, tổng diện tích của tất cả các pic (trừ pic chính) không được lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3) (0,3 %), bỏ qua những pic có diện tích nhỏ hơn 0,025 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được của dung dịch đối chiếu (3).
Ghi chú:
Tạp chất A: (2R,3S)-5-[2-(dimethyl amino)ethyl-2- (4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzo-thiazepin-3-yl acetat.

Kim loại nặng

Không được quá 10 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Hòa tan 2,0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20.0 ml với nước. Lấy 12,0 ml dung dịch này, tiến hành thử theo phương pháp 1, dùng dung dịch chì mẫu 1 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị mẫu đối chiếu.

Mất khối lượng do làm khô

Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6).
(1,000 g; 100 °C – 105 °C, 2 h).

Tro sulfat

Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm.

Định lượng

Hòa tan 0,400 g chế phẩm trong một hỗn hợp gồm 2 ml acid formic khan (TT) và 60 ml anhydrid acetic (TT) và chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1 N (CĐ), xác định điểm tương đương bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2).
1 ml dung dịch acidpercloric 0,1 N(CĐ) tương đương với 45,1 mg C₂₂H₂₆N₂O₄S.HCl

Bảo quản

Trong bao bì kín, tránh ánh sáng.

Loại thuốc

Thuốc đối kháng calci, trị đau thắt ngực và tăng huyết áp.

Chế phẩm

Viên nén, viên nén giải phóng chậm, nang.